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Formula
FÓRMULA: El frasco ámpula con polvo contiene:

Imipenem monohidratado equivalente a 500 mg
de Imipenem
Cilastatina sódica equivalente a 500 mg
de Cilastatina
Excipiente cs

Diluyente recomendado: Ver tabla en instructivo.
Indicacíones Terapeuticas
El imipenem es un antibiótico de amplio espectro antibacteriano derivado de la tienamicina, la cual es producida por el Streptomyces cattleya. La cilastatina sódica es un inhibidor de la dipeptidasa, dehidropeptidasa I.
La mezcla imipenem y cilastatina está indicada para el tratamiento de infecciones severas causadas por ciertas cepas de microorganismos causantes de enfermedades en los siguientes órganos y sistemas:

– Infecciones de piel y estructuras cutáneas provocadas por especies de Acynetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia colli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, especies de Peptococcus, especies de Serratia y de Peptoestreptococcus, especies de Bacteroides que incluyan al Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas).
– Endocarditis provocada por Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas).
– Infecciones de hueso y articulaciones provocadas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), Staphylococcus epidermidis y Pseudomona aeruginosa.
– Infecciones del tracto respiratorio inferior provocadas por Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Acinetobacter, especies de Enterobacter, Escherichia colli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, especies de Klebsiella y Serratia marcescens.
– Infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario provocadas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Entobacter, Escherichia colli, especies de Klebsiella, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri y Pseudomonas aeruginosa.
– Infecciones intraabdominales producidas por Enterococcus faecalis, Estafilococo aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Enterobacter, Escherichia colli, especies de Klebsiella, Morganella morganii, especies de Proteus (indol positivo e indol negativo), Pseudomona aeruginosa, especies de Bifidobacterium, especies de Clostridium, especies de Eubacterium, especies de Peptococcus, especies de Peptoestreptococcus, especies de Propionibacterium, especies de Bacteroides incluyendo al Bacteroides fragilis y especies de Fusobacterium.
– Infecciones ginecológicas producidas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), Staphylococcus epidermidis, Estreptococo agalactea, especies de Enterobacter, Escherichia colli, Gardnerella vaginalis, especies de Klebsiella, especies de Proteus (indol positivo, indol negativo) especies de Bifidobacterium, especies de Peptococcus, especies de Peptoestreptococcus, especies de Propionibacterium, especies de Bacteroides incluyendo Bacteroides fragilis.
– Septicemia bacteriana provocada por Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (cepas productoras de penicilinasas), especies de Enterobacter, Escherichia colli, especies de Klebsiella, especies de Serratia, Pseudomona aeruginosa, especies de Bacteroides incluyendo Bacteroides fragilis.
– Imipenem y cilastatina está indicado también en aquellas infecciones provocadas por múltiples microorganismos incluyendo aquellas que involucran a gérmenes tales como Staphylococcus pneumoniae productor de septicemia y neumonía, Streptococcus Beta-hemolítico del grupo A en infecciones de piel y estructuras cutáneas. Es importante aclarar que en infecciones provocadas por una sola cepa bacteriana es preferible utilizar otros antimicrobianos de espectro más reducido.
– Imipenem y cilastatina no está indicado en pacientes con meningitis debido a que su seguridad y eficacia no ha sido bien establecida. Imipenem y cilastatina debido a su amplio espectro bactericida sobre una gran cantidad de microorganismos Gram positivos y Gram negativos es útil en aquellas infecciones provocadas por microorganismos múltiples aún cuando estos no hayan sido plenamente identificados.
– Durante el tratamiento con imipenem y cilastatina en aquellas infecciones producidas por pseudomona aeruginosa se sugiere llevar a cabo pruebas de susceptibilidad de la Pseudomona aeruginosa debido a que ésta bacteria puede desarrollar resistencia rápidamente.
– Se ha observado una importante respuesta al tratamiento con imipenem y cilastatina en aquellas infecciones resistentes a otros antibióticos tales como cefalosporinas, penicilinas y aminoglucosidos.
Farmacocinética Y Farmacodinamia
Después de una infusión intravenosa de 250 mg de imipenem y cilastatina, el imipenem a los 20 minutos alcanza un pico plasmático de actividad antimicrobiana que oscila entre 14 y 24 g/mL. Si la dosis administrada son 500 mg, el pico plasmático que se alcanza es de 21-58 g/mL y si la dosis es de 1 g el pico plasmático que se alcanza es de 41-83 g/ mL. A estas dosis los niveles plasmáticos de actividad antimicrobiana de imipenem disminuirán a poco menos de 1 g/mL entre las 4 y las 6 horas posteriores a su administración

Por otro lado, después de 20 minutos de haber administrado intravenosamente una dosis de 250 mg de imipenem – cilastatina los niveles plasmáticos para cilastatina oscilarán entre 15 y 25 g/mL, si la dosis es de 500 mg, los niveles de cilastatina oscilarán entre 31 y 49 g/mL y si la dosis es de 1 g los niveles para cilastatina oscilarán entre 56 y 88 g/mL.

La vida media plasmática de cada uno de los componentes de imipenem y cilastatina es de 1 hora. El imipenem se une a las proteínas séricas en aproximadamente un 20% y la cilastatina aproximadamente en un 40%. Cerca de un 70% de imipenem administrado se recupera en la orina dentro de las 10 horas siguientes, posteriormente no es detectable.

Cuando se administra una dosis de 500 mg de imipenem y cilastatina la concentración urinaria del imipenem que exceda los 10 g/mL puede ser mantenida hasta por 8 horas gracias a la combinación imipenem – cilastatina.

Aproximadamente un 70% de la dosis de cilastatina sódica es recuperada en la orina dentro de las 10 horas posteriores a la administración intravenosa de imipenem y cilastatina. En pacientes con función renal normal y que reciben regímenes de imipenem y cilastatina administrados cada 6 horas no se observa acumulación ni en plasma ni en orina. Cuando el imipenem se administra solo, éste es metabolizado por los riñones gracias a la acción de la dehidropeptidasa I dando por resultado niveles de imipenem muy bajos en orina. La cilastatina sódica es un inhibidor de ésta enzima por lo que previene de manera efectiva el metabolismo renal del imipenem. Esto quiere decir que cuando se administra imipenem y cilastatina de manera conjunta niveles antibacterianos totalmente adecuados son alcanzados en la orina.

Después de una hora de la administración intravenosa de 1 g de imipenem y cilastatina éste se ha encontrado presente en los siguientes tejidos y fluidos corporales: humor vítreo, humor acuoso, piel, intersticio, hueso, fascia, miometrio, endometrio, trompas de falopio, bilis, líquido pleural y peritoneal, esputo, tejido pulmonar y líquido cefalorraquídeo en sistema nervioso inflamado y no inflamado.

La actividad antimicrobiana bactericida de imipenem y cilastatina es el resultado de la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana. Imipenem y cilastatina tienen una gran afinidad por las proteínas que son afines también a las penicilinas. Imipenem y cilastatina tienen un alto grado de estabilidad en presencia de betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) producidas tanto por bacterias Gram positivas como Gram negativas. Imipenem y cilastatina es un potente inhibidor de las betalactamasas de cierto tipo de bacterias Gram negativas como por ejemplo Pseudomona aeruginosa, Serratia spp, y Enterobacter spp las cuales son altamente resistentes a la mayoría de los antibióticos betalactámicos.

Imipenem y cilastatina es hemodializable, sin embargo en caso de sobredosis este procedimiento es cuestionable.

Contradicciones
Imipenem y cilastatina esta contraindicado en aquellos pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus componentes.
Precauciones Generales
Durante el tratamiento con imipenem y cilastatina han sido observados ciertos efectos sobre el sistema nervioso central tales como: estados de confusión, actividad mioclónica, sobre todo cuando la actividad mioclónica se excede. Esto ha ocurrido más comúnmente en aquellos pacientes que presentan antecedentes de desordenes en el sistema nervioso central (historia de lesiones cerebrales), y/o se encuentra comprometida la función renal.

Restricciones De Uso Durante La Lactancia
Imipenem y cilastatina ha sido administrado en conejas preñadas en dosis intravenosas mayores o equivalentes a las utilizadas en los humanos y han provocado pérdida del peso corporal, diarrea y muerte materna, pero también esto se ha observado en conejas no embarazadas. Esta intolerancia no ha sido observada en otros antibióticos betalactámicos en esta especie y es muy probable que se deba a alteración de la flora intestinal.

Reacciones Secundarias Y Adversas
Otras reacciones secundarias sistémicas reportadas como relacionadas a la administración de imipenem y cilastatina intravenosa han sido: nauseas, diarrea y vómito, rash cutáneo, fiebre, hipotensión, crisis convulsivas, mareos, prurito, urticaria y somnolencia en porcentajes que van al 0.2% al 2.0%.

Otras reacciones adversas reportadas pero cuya frecuencia ha sido menor al 0.2% han sido: colitis pseudomembranosa, colitis hemorrágica, hepatitis, ictericia, gastroenteritis, dolor abdominal, glositis, hipertrofia de papilas linguales, hipersensibilidad dental, dolor faríngeo, sialorrea, pancitopenia, trombocitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, encefalopatía, confusión, mioclonos, parestesias, vértigo, cefalea, alucinaciones, tinitus, pérdida de la audición, trastornos del gusto, disnea, hiperventilación, dolor torácico, taquicardia, palpitaciones, síndrome de Stevens-Johonson, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, edema angioneurótico, bochornos, cianosis, hiperhidrosis, prurito vulvar, poliartralgias, astenia y debilidad, oliguria, anuria, insuficiencia renal aguda, poliuria y decoloración de la orina.

Interacciones Medicamentosas Y De Otro Género
El imipenem y cilastatina intravenoso no debe ser mezclado ni adicionado a ningún otro fármaco ni antibiótico, puede ser administrado concomitantemente con otros antimicrobianos tales como los aminoglucósidos pero por una vía separada. Imipenem y cilastatina es estable en solución de Cloruro de sodio al 0.9% hasta por 10 horas a no más de 30 °C y hasta por 48 horas en refrigeración entre 2 y 8 °C.

Alteraciones En Los Resultados De Pruebas De Laboratorio
Electrolitos: disminución de los niveles de sodio en suero, incremento de los niveles de potasio y de cloro en suero.

Urianalisis: presencia de proteínas en orina, presencia de glóbulos rojos en orina, presencia de glóbulos blancos en orina, bilirrubina urinaria, urobilinógeno urinario y cálculos renales.

Pruebas hepáticas: incremento de la SGOT, SGPT, de la fosfatasa alcalina, de la bilirrubina y de la DHL.

Hematológicas: incremento de eosinófilos, prueba de Coombs positiva, incremento de la fórmula blanca, incremento del número de plaquetas, disminución de la hemoglobina y hematocrito, agranulocitosis, incremento de los monocitos, alteración en el tiempo de protrombina, incremento de los linfocitos y de los basófilos.

Función renal: incremento del BUN y de la creatinina.
Precauciones En Relación Con Efectos De Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis Y Sobre La Fertilidad
No han sido llevados a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de imipenem y cilastatina, se han llevado a cabo estudios genéticos tóxicos en una gran variedad de bacterias y en mamíferos tanto in vivo como in vitro de imipenem solo, cilastatina sola, y de ambos conjuntamente y en ninguno de estos estudios ha habido evidencia de alteraciones genéticas.
Dosis Y Vía De Administración
Las dosis recomendadas para la administración intravenosa de imipenem y cilastatina representan la cantidad de imipenem a administrarse. Una cantidad equivalente de cilastatina esta presente en la solución. El imipenem y cilastatina se debe administrar de manera intravenosa lenta (125 mg, 250 mg o 500 mg en un período de 20 a 30 minutos). Cuando se administre 750 mg o 1000 mg esto deberá hacerse en un período de 40 a 60 minutos. En aquellos pacientes que desarrollan nauseas durante la infusión ésta deberá hacerse de manera más lenta.

La dosis total diaria de imipenem y cilastatina deberá basarse dependiendo del tipo y la severidad de la infección y administrarse en dosis divididas de acuerdo al grado de susceptibilidad de los gérmenes patógenos, de la función renal y del peso corporal. Aquellos pacientes que tengan la función renal alterada y una depuración de creatinina por debajo de 70 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal requerirán de un ajuste en la dosis como se menciona más adelante.

Recomendaciones de dosis intravenosas de imipenem y cilastatina para pacientes adultos con función renal normal y peso corporal mayor a 70 kg

– En infecciones leves provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, Gram positivas o Gram negativas se recomiendan 250 mg cada 6 horas (dosis total diaria 1 g).
– En infecciones leves provocadas por organismo moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de pseudomona aeruginosa se recomiendan 500 mg cada 6 horas (dosis total diaria 2 g).
– En infecciones moderadas provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, Gram positivas o Gram negativas se recomiendan 500 mg cada 6-8 horas (dosis total diaria 1.5-2 g).
– En infecciones moderadas provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de pseudomona aeruginosa se recomiendan 500 mg cada 6 horas o 1 g cada 8 horas (dosis total diaria 2-3 g).
– En infecciones severas que pongan en peligro la vida, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, Gram positivas o Gram negativas se recomiendan 500 mg cada 6 horas (dosis total diaria 2 g).
– En infecciones severas que pongan en peligro la vida, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de pseudomona aeruginosa se recomienda 1 g cada 6 – 8 horas (dosis total diaria 3-4 g).
– En infecciones no complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, Gram positivas o Gram negativas se recomiendan 250 mg cada 6 horas (dosis total diaria 1 g).
– En infecciones no complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de pseudomona aeruginosa se recomiendan 250 mg cada 6 (dosis total diaria 1 g).
– En infecciones complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos altamente susceptibles que incluyan bacterias aerobias, anaerobias, Gram positivas o Gram negativas se recomiendan 500 mg cada 6 horas (dosis total diaria 2 g).
– En infecciones complicadas del tracto urinario, provocadas por organismos moderadamente susceptibles que incluyan principalmente ciertas cepas de pseudomona aeruginosa se recomiendan 500 mg cada 6 (dosis total diaria 2 g).

Debido a la alta actividad antimicrobiana de imipenem y cilastatina se recomienda no exceder la dosis máxima total diaria de 50 mg/kg. No existe evidencia de que dosis mayores sean más eficaces.

En pacientes que tengan depuración de creatinina menor de 70 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal o de menos de 70 kg de peso requerirán una reducción de imipenem y cilastatina de acuerdo a la siguiente formula:

Varones:

(Peso corporal en kg) x (140 – edad)
(72) x (creatinina en mg/dl)

Mujeres:

Se utilizará la misma formula que los varones y el resultado final se multiplicará por 0.85.

En pacientes con depuraciones de creatinina de 6 a 20 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal deberán ser tratados con imipenem y cilastatina a razón de 125 ó 250 mg cada 12 horas para aquellas infecciones provocadas por gérmenes muy patógenos. En este tipo de pacientes se puede incrementar el riesgo de crisis convulsivas si se utilizan dosis de 500 mg cada 12 horas.

Pacientes con depuraciones de creatinina de menos de 5 mL/min/1.72 m2 de superficie corporal que están sometidos a hemodiálisis es recomendable que se utilice la dosis de imipenem y cilastatina igual que en aquellos pacientes que tienen depuraciones de creatinina de 6-20 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal. Pacientes sometidos a éste tipo de diálisis deberán ser cuidadosamente monitoreados y solo se deberá utilizar imipenem y cilastatina cuando los beneficios superen a los riesgos potenciales.

No existe información suficiente que recomiende el uso de imipenem y cilastatina en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.

Preparación:
Para preparar la solución de imipenem y cilastatina se recomienda reconstituir el frasco con liofilizado con las siguientes soluciones: cloruro de sodio al 0.9%, solución glucosada al 5% o al 10%, solución glucosada al 5% con 0.02% de carbonato de sodio, solución glucosada al 5% mas solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución glucosada al 5% mas solución de cloruro de sodio al 0.45%, solución glucosada al 5% mas solución de cloruro de sodio al 0.225%, solución glucosada al 5 % mas solución de cloruro de potasio al 0.15% y manitol al 2.5%, 5% y 10%.
Posteriormente a la administración de la solución al polvo, se deberá agitar el frasco ámpula hasta que se tenga una solución clara. Una vez hecha esta dilución el contenido del vial deberá ser transferido a un frasco de 100 mL de la solución de infusión apropiada (arriba mencionadas). Nunca se deberá aplicar directamente antes de diluirlo en un mínimo de 100 mL. Las soluciones de imipenem y cilastatina reconstituidas y diluidas pueden tener una variación de color de incolora a amarillenta. Estas variaciones en el color no modifican la potencia del producto.

Una vez reconstituido y diluido el imipenem y cilastatina en las soluciones diluentes antes mencionadas conserva su potencia de manera satisfactoria por 4 horas a no más de 30 °C y hasta por 24 horas en refrigeración entre 2 y 8 °C. Solo en el caso de la dilución con cloruro de sodio al 0.9% ésta se conservará por 10 horas a no más de 30 °C y hasta por 48 horas en refrigeración entre 2 y 8 °C.
Manifestaciones Y Manejo De La Sobredosificación O Ingesta Accidental
La toxicidad aguda de imipenem y cilastatina por vía intravenosa ha sido estudiada en ratones en los que se encontró que la muerte ocurrió entre los 6 y los 88 minutos después de recibir dosis de 771 a 1734 mg/kg de peso corporal.

En el humano, en caso de detectar sobredosis que se manifiesta con exacerbación de los efectos adversos, se recomienda descontinuar imipenem y cilastatina de inmediato, iniciar tratamiento sintomático e instituir medidas de soporte requeridas. Imipenem y cilastatina es hemodializable aunque la utilidad de este procedimiento en el caso de sobredosis es cuestionable.
Presentaciones
Caja con 1 ó 25 frasco(s) ámpula con polvo con 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina.
Caja con un frasco ámpula con polvo con 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina, bolsa con adaptador para vial con 100 mL de diluyente y equipo para su administración.
Almacenamiento
Antes de reconstituir Imipenem y Cilastatina consérvese a no más de 30°C.
Leyendas De Protección
Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo.
Hecha la mezcla adminístrese de acuerdo a los tiempos señalados en el instructivo y deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos o si el cierre ha sido violado.
Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.
No se use durante el embarazo o lactancia.
Empleo en medio hospitalario únicamente. Debe ser administrado bajo vigilancia clínica estrecha y por personal capacitado.
ANTIBIÓTICO: El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx